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在公众的想象中，癌症起始于正常细胞DNA中的一次突变。这种突变让细胞可以不受控制地增殖，绕过身体通常的质量控制机制。最终形成肿瘤，并有可能通过脱落细胞扩散到身体其他部位。
但近年来，科学家们发现了一个令人惊讶的现象——所谓的“癌症驱动突变”在健康组织中也很常见。这类突变出现在大约四分之一的健康皮肤细胞中。到中年时，一个人的食管表面超过一半、胃内膜近10%都由带有癌症驱动突变的细胞覆盖。
类似的细胞群在结肠、肺和卵巢等许多组织中的存在也得到了证实。
为什么这些已经具备癌变潜力的细胞，最终却没有形成肿瘤，是一个科学家们正在逐步解开的谜团。似乎带有有害DNA突变的细胞并不一定会发展为癌症，周围那些携带有利突变的健康细胞能够抑制它们的扩张。
鼓励这些健康细胞生长，有可能成为阻止癌症发展的有效策略。
这一新认识来自对正常组织生长过程的更深入了解。随着细胞分裂，每一个子代细胞都会拥有一组独特的随机基因突变。在食管、皮肤和胃等器官的最外层，最适应环境的细胞会将其他细胞排挤出去，后者则会被组织自然剥落。
癌变细胞也可能在竞争中失败。
在老鼠实验中，携带某些突变的细胞，可以取代那些拥有已知癌症风险突变的邻近细胞，甚至可以清除由不足100个细胞组成的微型肿瘤。这种资源竞争可能会持续多年。
尽管癌症驱动突变通常在生命早期就出现，随着年龄增长的血液样本显示，拥有这些突变的细胞数量——包括发展成癌症的细胞——会随时间波动。
因此，促进携带有利突变的细胞扩增，可能成为预防癌症的一种方式。
实现这一策略的一种方法，是向这些健康细胞的“对手”学习。
一种常见的癌症驱动突变出现在PIK3CA基因上，这个基因调控细胞的生长和存活，当发生突变时，会导致组织过度生长。
英国韦康姆桑格研究所的菲尔·琼斯一直在研究PIK3CA。他的研究小组发现，PIK3CA突变会导致代谢变化，使得这些突变细胞在竞争中胜过未突变的细胞。
在一项老鼠实验中，琼斯及其团队发现，一种常用的糖尿病药物二甲双胍，可以在食管中的未突变细胞中引发相同的代谢变化。这种“武装平衡”使得二甲双胍能够抑制携带PIK3CA突变细胞的生长。
相反，当老鼠被喂以高脂饮食时，突变细胞迅速扩张。在患有肥胖的人群中，这类细胞数量也更多，表明控制肥胖可能有助于预防食管癌。
这些结果令人鼓舞。但要全面列出哪些突变是有害的，哪些是有益的，并非易事。
首先，人体（或老鼠）拥有数千种不同类型的细胞，每种细胞都拥有专门的分子机制。一个在食管中被发现可降低癌症风险的基因突变，在皮肤组织中的研究却显示无同样效果。
解决这些复杂性需要大量实验室测试。幸运的是，这方面的技术正迅速进步。
就在五年前，研究某个特定基因变异的作用还需要培育基因被人工修改的老鼠，这个过程可能耗时数年。现在，研究人员可以利用基因编辑工具CRISPR，直接修改单个细胞中的特定位点。
琼斯表示：“我们三个月内可以研究1.5万个基因”，然后再集中研究其中20到30个最相关的目标。
这些发现有助于解释一个更根本的问题：一个拥有错误DNA的无害细胞，为什么会变成一个完整的癌细胞肿瘤？
外部因素起着重要作用。城市空气污染等环境威胁已知会损伤细胞，与癌症发生率升高有关。许多化学物质——包括部分饮用水污染物和化妆品成分——也被认为具有致癌性。
但直到最近，科学家们才更清楚地理解这些致癌物是如何发挥作用的。2020年，加州大学旧金山分校的艾伦·鲍尔曼及其同事发表研究称，在20种已知或疑似人类致癌物中，只有3种在老鼠体内确实诱发了突变；大多数似乎是通过其他方式促进了肿瘤生长。
鲍尔曼指出，这表明人类接触的致癌物中，可能有80%-90%并不会引起基因突变。
这些非诱变性致癌物，更可能是通过激活人体自身的免疫系统来起作用。频繁接触会导致慢性炎症，从而促进癌症驱动细胞发展为真正的肿瘤。
炎症本是身体的自我修复机制：通过将免疫细胞派往受伤区域，清除刺激源、抵抗感染，并促进组织生长。但当面对长期刺激，如肺部的空气污染颗粒时，炎症反而会损伤组织，导致肿瘤形成。
在这个意义上，肿瘤可以被看作是“永不愈合的伤口”。
2023年，《自然》杂志发表了一项由伦敦弗朗西斯·克里克研究所的查尔斯·斯旺顿领导的研究，提供了空气污染导致非吸烟人群肺癌的有力证据。在老鼠实验中，空气污染引发肺部炎症，继而促使具有典型肺癌突变的周围细胞增殖形成肿瘤。
研究人员估计，仅在空气污染严重的地区（如伦敦的繁忙道路旁）生活三年，就可能让这类细胞转变为肿瘤阶段。
斯旺顿指出，慢性炎症也会因胃酸反流、紫外线辐射以及特定细菌引发的肠道持续感染等刺激，加速有害突变细胞的扩散。
发现慢性炎症可成为癌症发展的推动力，正在促使临床医生重新思考癌症的预防策略。
越来越多研究人员认为，阻止癌症最有效的办法可能并不是直接针对癌变突变，而是靶向免疫系统。确定要针对的炎症分子是第一步。
例如，在斯旺顿关于空气污染与肺癌的研究中，研究者发现一种名为白细胞介素-1β的免疫系统蛋白是促发炎症并推动肿瘤发展的关键。在老鼠实验中，当给予阻断这种蛋白的药物后，即使在空气污染环境中，肿瘤也未能形成。
这些发现打开了一个全新可能性：未来防癌药物，或许能帮助人体更好地抑制免疫系统自身的破坏性反应。这对于癌症高风险人群可能带来颠覆性的影响。
这类人群包括携带有问题的BRCA基因等突变者、曾经吸烟者以及接受过癌症治疗的人。对于某些已经出现癌前组织变化的人，如结肠息肉、乳腺或肺部的潜在病灶，也可能有效。
随着人类寿命延长，罹患癌症的人口比例持续上升，潜在受益者的数量也将不断扩大。
